بسم الله الرحمن الرحيم

ترجمة الصفحة الأولى:

الببتيدات و البروتينات: الامتصاص عبر الأدمة
Richard H. Guy
M. Begon˜a Delgado-Charro
Diego Marro
Centre Interuniversitaire de Recherche et d’Enseignement, Universities of Geneva and Lyon,
Archamps, Switzerland

-مقدمة:

An increasing number of peptides and proteins will be
introduced into therapeutics in the forthcoming years.
The gradual maturation of the biotechnology industry
has led to many advances, not the least of which is
that it is now possible, for the first time, to produce
large quantities of highly pure peptides and proteins.

عدد متزايد من الببتيدات و البروتينات سوف يُقدَّم في المعالجات خلال السنوات القريبة القادمة.  النضج التدريجي للصناعة التكنولوجية الحيوية قد قادت إلى العديد من التطورات, وليست التطورات الأحدث التي هي الآن متوفرة, لأول مرة, لإنتاج كميات كبيرة من الببتيدات والبروتينات عالية النقاوة.

However, their potential usefulness as therapeutic
agents will be much enhanced if constraints imposed
by the parenteral route of delivery, the only one currently
available for most of these agents, can be overcome.
The design of successful dosage forms for the
delivery of these complex biotechnology products by
alternative routes is a challenging objective for the
pharmaceutical scientist.

على أي حال, فإن فائدة الببتيدات والبروتينات المحتملة كعوامل علاجية سوف تتحسن إذا اُفترض أن العوائق عبر الطريق الحشوي للإيصال _الطريقة الوحيدة المتوفرة حالياً لأغلب هذه العوامل العلاجية_ يمكن أن تنتهي. تصميم الأشكال الجرعية الناجحة لإيصال هذه المنتجات التكنولوجية الحيوية المعقدة بالطرق البديلة هو موضوع تحدٍ للعلماء الصيادلة.
Possible non-parenteral routes for the delivery of
peptide and protein drugs include the nasal,
oral, transdermal, buccal, ocular, rectal, and vaginal
pathways.[1–3] In general, the primary advantages of
these strategies over parenteral delivery are the relatively
non-invasive nature and simplicity of administration.
However, it goes without saying that these
alternative routes are generally much less efficient
than an injection (whether intravenous, intramuscular,
or subcutaneous) with frequently very low bioavailabilities.

الطرق الممكنة غير الحشوية لإيصال أدوية الببتيدات و البروتينات تتضمن الطريق الأنفي , الفموي, عبر الأدمة, جوف الفم, العيني, المستقيم, و الطرق المهبلية. بشكل عام, الفوائد الأولية لهذه الاستراتيجيات عبر الطريق الحشوي هي طبيعتها غير الواسعة نسبياً, و السهولة في الإعطاء. على أي حال, إنه يحدث بدون أن نعرف بأن الطرق البديلة هي بشكل عام أقل فعاليةً من الحقن (سواء الحقن الوريدي أو العضلي أو تحت الجلد)و أقل توافر حيوي بشكل متكرر.

Transdermal delivery has attracted considerable
interest as a route for administering peptides and proteins.
Among its appealing features, the transdermal
path a)avoids the hepatic first-pass effect and gastrointestinal
breakdown, a very important factor for these
metabolically very fragile drugs; b) provides controlled
and sustained administration, particularly suitable for
the treatment of chronic disease; c) reduces side-effects,
often related to the peak concentrations of the circulating
agent; d) enables self-administration and improves
patient compliance, due to its convenience and ease of
use; and d) permits abrupt termination of drug effect
by simply removing the delivery system from the skin
surface.[3
الإيصال عبر الأدمة قد جذب اهتماماً جديراً بالاعتبار كطريق لإعطاء الببتيدات و البروتينات.  من بين الصفات المغرية ,الطريق عبر الأدمة
1)يمنع تأثير العبور الأول الكبدي و التدرك المعدي المعوي _عامل مهم جداً لهذه الأدوية الهشة (سهلة الكسر) جداً استقلابياً_
2)يؤمن إعطاء مضبوط و مديد مناسب –بشكل خاص- لعلاج الأمراض المزمنة.
3)ينقص التأثيرات الجانبية العائدة غالباً إلى قمم التراكيز لهذه العوامل في الدوران
4)يؤمن إعطاء ذاتي , و يحسّن قبول المريض(مطواعية المريض) بسبب ملائمة و سهولة استخدامه.
5)يسمح بإنهاء مفاجئ لتأثير الدواء من خلال الإزالة بسهولة لنظام التوصيل من سطح الجلد.

Because the skin has a relatively low proteolytic
activity compared with other tissues, the poor inherent
skin permeability of the peptide drugs is the prime
limiting factor for their delivery by the transdermal
route.[1]

لأن الجلد له نشاط حال للبروتين (proteolytic )منخفض نسبياً مقارنةً مع الأنسجة الأخرى , فإن نفوذية الجلد الضعيفة أصلاً للأدوية الببتيدية هي العامل المُقيّد (المعيق) الأولي لإيصالهم بالطريق عبر الأدمة.

Generally speaking, peptide and protein
drugs are polar and compared with ‘‘normal’’ drugs,
of high molecular weight. Such molecules diffuse
poorly, as a result, across the skin, making the use
of an appropriate enhancement strategy (as we shall
see) obligatory. Several approaches being investigated
to enhance the transdermal absorption of peptide and
protein drugs are reviewed in this chapter.

عموماً الأدوية الببتيدية والبروتينية هي قطبية و مضاهية للأدوية "العادية" ذات الوزن الجزيئي المرتفع. مثل هذه الجزيئات تنتشر على نحو ضئيل , كنتيجة, عبر الجلد, جاعلةً الاستخدام لاستراتيجية تحسين مناسبة (كما سنرى) إجبارياً (مُلزَماً).طرق عديدة تمَّ كشفها لتحسين الامتصاص عبر الأدمة للأدوية الببتيدية والبروتينية عُرضت في هذا الفصل.

These
include the use of chemical penetration enhancers,
iontophoresis, the application of transient highvoltage
pulses (electroporation), the use of ultrasound
(sonophoresis), and various, so-called minimally
invasive strategies.

تتضمن استخدام محسّنات النفاذية الكيميائية iontophoresis, إرْحَالٌ أيوني, تطبيق نبضات عالية الفولتاج (electroporation, ), استخدام الأمواج فوق الصوتية(sonophoresis), و طرق عديدة, تدعى الاستراتيجيات الواسعة  بالشكل الأدنى
  so-called minimally
invasive strategies

SKIN BARRIER FUNCTION
Stratum Corneum and Routes of
Passive Permeation
The remarkable barrier function of the skin is primarily
located in the stratum corneum (SC), the thin,
outermost layer of the epidermis.[4]

-وظيفة الحاجز الجلدي:
الطبقة المتقرنة و طرق الإعطاء للنفاذ (للانتشار) المنفعل:

إن وظيفة الحاجز الجدير بالملاحظة للجلد يتوضع أولاً بالطبقة المتقرنة stratum corneum (SC),الطبقة الرقيقة الأبعد من البشرة.

The SC consists
of several layers of protein-filled corneocytes (i.e.,
terminally differentiated keratinocytes) embedded in
an extracellular lipid matrix.

تتضمن الــSC عدة طبقات من خلايا متقرنة مليئة بالبروتين ( أي الخلايا الكيراتينية المتمايزة بشكل تام ) محاطة بقالب دسم خارج خلوي.

Attached to the outer corneocyte
envelope are long-chain covalently bound ceramides
that interact with the lipids of the extracellular
space. These lipids are composed primarily of free
fatty acids, ceramides, and cholesterol arranged in
multiple lamellae.[5]

بما يتعلق بغلاف الخلية المتقرنة الخارجي هو سلسلة طويلة من ceramides سيراميدات مرتبطة تكافؤياً والتي تتفاعل مع ليبيدات الفراغ خارج الخلوي. هذه الليبيدات تتألف بشكل رئيسي من حموض دسمة , سيراميدات , وكولسترول مرتبة في طبقات متعددة.

Passive permeation across the SC
is believed to occur primarily via the intercellular
lipid pathway (Fig. 1a), which constitutes the only
continuous phase through the SC.[6]

النفاذ المنفعل عبر الطبقة المتقرنة يُعتقد بأنه يحدث بشكل رئيسي عبر الطريق الليبيدي داخل الخلوي (الشكل 1a ), من الطور المستمر الوحيد عبر الـ [6] SC.

ملاحظة: سيتم إرفاق الشكل إن شاء الله في الصفحة القادمة وفقاً للترتيب المذكور في المرجع.

تمت بفضل الله تعالى.

ممتنة لجهودكم جميعاً .

بسم الله الرحمن الرحيم

ترجمة الصفحة الثانية:

Evidence for
this deduction is provided by the temperature dependence
of SC water permeability[7] and the remarkable
correlation between water transport and the degree
of disorder of the intercellular lipids.[4]

الدليل على هذا الاستنتاج يُؤمَّن بدرجة الحرارة اعتماداً على نفوذية ماء الطبقة المتقرنة [7]والعلاقة الواضحة بين عبور الماء ودرجة اضطراب الليبيدات داخل الخلوية . [4]

In addition,
several imaging techniques, using various different
tracers have been used to directly visualize permeation
via the intercellular path.[6,8]

بالإضافة لذلك, تقنيات التصوير المتعددة, واستخدام طرق متعددة قد اُستخدمت  لتُظهِر بشكل مباشر النفوذية عبر الطريق داخل الخلوي[6,8].

Further, it
has recently been concluded that the barrier function
of the SC is rather uniformly distributed across its
entire thickness.[9]
].
مؤخراً, لقد اُستنتج حديثاً أن وظيفة حاجز الطبقة المتقرنة البشروية مُوزَّع بشكل منتظم نوعاً ما عبر السماكة الكلية[9].

Appendageal transport through
hair follicles and sweat glands is another potential
route, these structures offering ‘‘shunt’’ pathways
across the continuity of the SC (Fig. 1b).

العبور الإضافي عبر جريبات الشعر و الغدد العَرقية هي طريق ممكن آخر , هذه البُنى تُقدّم ‘‘shunt’’ "تحويلة" للطرق عبر استمرارية الـ SC (الشكل 1b).

Visualization
of appendageal transport has been accomplished
both for passive diffusion and for percutaneous
transport enhanced by one means or another (e.g.,
iontophoresis).[6,10] Passively, while it has been postulated
that the appendageal structures dominate
initially, their contribution to total steady-state transport
is believed to be rather small due to the small
area available relative to the entire surface of the
skin.[10,11] A third possible route across the SC is
the transcellular path (Fig. 1c). However, despite its
favorable surface area and short pathlength (compared
with the tortuous intercellular route), no evidence
exists in support of molecular permeation by
this way; indeed, the implausibility of the route has
been demonstrated by certain authors.[8,12]

تم تصور النقل الإضافي  لكليهما الانتشار المنفعل و النقل عبر الجلد المُعَزَّز بوسيلة أو بأخرى (مثال الإرحال الأيوني) [6,10]. بينما من المفترض أن البنى الإضافية هي المسيطر مبدئياً, فإن إسهام هذه البنى لنقل حالة الاستقرار الكلي يُعتقد أنه صغير نوعاً ما بسبب المساحة الصغيرة المُتاحة المُتعلّقة بالسطح الكلي للجلد[10,11]. الطريق الثالث الممكن عبر الـ sc هو طريق النقل الخلوي (Fig. 1c). على أيّ حال, على الرغم من مساحة السطح المقبولة , والمسار القصير (مقارنةً مع الطرريق داخل الخلوي الملتوي) فإنّه لا يوجد دليل بدعم نفوذية الجزيئات عبر هذا الطريق , في الواقع، إمكانية هذا الطريق قد شُرحت من قبل مؤلفين مُعَيَّنين. [8,12]

الشكل 1 : طرق النفوذية السلبية عبر الطبيقة المتقرنة البشروية sc 
الطريق الدسم داخل الخلوي
النقل الإضافي
الطريق عبر الخلوي

Structure–Permeation Relationships:
Application to Peptide Absorption
Most structure–permeation evaluations of transdermal
transport indicate the strong relationship between a
chemical’s permeability coefficient across the skin (Kp)
and its lipophilicity.[13–15] Potts and Guy[14] analyzed
a diverse database of skin penetration data, comprising
91 compounds[15] and developed a simple relation indicating
that Kp depended only on lipophilicity, as
measured by the chemical’s octanol–water partition

coefficient (P), and molecular weight (MW):
log Kpðcm=secÞ ¼
6:3 þ 0:71 logP
0:0061xMW

العلاقة بين البنية والنفوذية:
تطبيق لامتصاص الببتيدات:
معظم العلاقات بين البنية و النفوذية تشير إلى العلاقة القوية بين عامل النفوذية الكيمائية عبر الجلد Kp
و حبها للدسم [13–15]
بوتس و غاي حللّا بيانات مختلفة لمعلومات نفوذية الجلد , مؤلَفةً من 91 مركب و طورا علاقة بسيطة تشير إلى أن (Kp)تعتمد فقط على1- محبة الدسم  وتُقاس بعامل التوزيع ماء- أوكتانول الكيميائي (P)
,2-  الوزن الجزيئي (MW )
Log Kp(cmsec)= -6.3 + 0.71 logP-0.0061xMW

However, for compounds of high lipophilicity, the
algorithm needs to be modified[16] to account for the
fact that these substances may become transportlimited
not by their diffusion through the SC, but
rather by their ability to partition out of this membrane
into the underlying aqueous, viable epidermis.

على أيّ حال, بالنسبة للمركبات المحبة للدسم بشكل كبير,فإن الخوارزمية السابقة تحتاج للتعديل [16] لكي نحسب من أجل هذه المواد التي قد تصبح محدودة النقل ليس بانتشارها عبر الـsc  , لكن نوعاً ما بقدرتها على التوزع خارج هذا الغشاء إلى البشرة الحية المائية (أي محبة للماء) أساساً.

At the opposite end of the lipophilicity scale, the very
small log P values of polar compounds, including peptide
and proteins, of course, many of which retain a
charge (or multiple charges) over a broad pH range,
mean that their Kp values are extremely small and,
hence, their inherent transdermal fluxes, without a suitable
enhancement technique, are not therapeutically
useful.

بالنهاية المعاكسة للمستوى المحب للدسم , فإن القيم الصغيرة جداً لـ log P للمركبات القطبية , متضمنةً الببتيدات والبروتينات , بالطبع, العديد منها يبقى مشحوناً بشحنة (أو متعدد الشحنات) عبر مجال الـ PH الواسع, مشيراً إلى أن قيم Kp صغيرة جداً و,من ثمَّ, التدفقات الأساسية عبر الأدمة , بدون تقنية تحسين مناسبة, ليست مفيدة علاجياً.

As a general point, it must be emphasized that
no matter what one might do to enhance transdermal
delivery, the route remains useful exclusively for compounds
of high potency (including peptides).


. كفكرة عامة , يجب أن يُؤَكَّد أنه لا مشكلة  بما قد يقوم شخصٌ به لتحسين الإيصال عبر الأدمة , الطريق الذي يبقى مفيداً حصرياً بالنسبة للمركبات عالية الفعالية ( بما فيها الببتيدات).

STRATEGIES FOR THE TRANSDERMAL
DELIVERY OF PEPTIDES AND PROTEINS
Passive Delivery and Chemical
Enhancement
It is widely accepted that the two most important
physicochemical parameters that determine a molecule’s
skin permeability are a) its lipophilicity, with a
log (octanol/water partition coefficient) value of
2 being quite favorable, and b) its molecular size—
smaller compounds permeating better than big ones.[14]

-استراتيجيات لإيصال الببتيدات والبروتينات عبر الأدمة
الإيصال المنفعل و التحسين الكيمائي:

يُقبل بشكل واسع بأن المَعْلمين الأكثر أهميةً فيزيوكيميائياً و الذين يحددان قابلية نفوذ الجزيء عبر الجلد هما:
a) حب هذا الجزيء للدسم , مع  قيمة لـ2من لغ(عامل توزع أوكتانولماء) مقبولة تماماً
b) المركبات ذات الحجم الجزيئي الأصغر تكون ذات نفوذ أفضل من تلك الأكبر حجماً. .[14]

Thus, it is no surprise that the passive transdermal
delivery of peptides and proteins, which are typically
either very polar (or charged) and/or of high molecular
weight (>1000 Da), is extremely inefficient and
rarely results in fluxes, which would elicit significant
therapeutic effect.

وهكذا, فإنه ليس غريباً بإن الإيصال السلبي عبر الأدمة للببتيدات و البروتينات, والتي تكون بشكل نموذجي إما قطبية جداً (أو مشحونة) وأو ذات وزن جزيئي مرتفع (> 1000دالتون), غير فعّال جداً ونادراً ما يسبب التدفقات التي سوف تُحْدِث التأثير العلاجي المطلوب.

Consequently, a number of enhancer formulations
have been considered in an attempt to improve peptide
transport across the skin.

بالنتيجة,فإنَّ عدداً من الصيغ المحسِّنة قد أخذت بعين الاعتبار في محاولة لتطوير نقل الببتيدات عبر الجلد.

تمت بفضل الله تعالى

عذراً , بس عم حاول أرفق صورة بتم رفعها بنجاح لكن ما بتظهر على الصفحة